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バイオテクノロジーのベンチャーキャピタル Curie.Bio の最高科学責任者、Chris De Savi 氏が「臨床分解薬」について紹介した非常に興味深い記事があります。

個人的に C4 Therapeutics (C4セラピューティクス / CCCC)、Sana Biotechnology (サナ・バイオテクノロジー / SANA) など、タンパク質の分野に特化したバイオ企業への投資に興味があり、Chris De Savi 氏の「臨床分解薬」の記事を参考に、標的タンパク質分解（TPD）の分野について、この分野のパイプラインを開発している臨床段階のバイオテクノロジー企業について見ていきたいと思います。

標的タンパク質分解 (TPD) とは？

標的タンパク質分解 (Targeted Protein Degradation, TPD) は、特定の病気を引き起こすタンパク質を選択的に細胞から取り除くことを目的とした、新しい薬剤開発のアプローチです。

この技術は、伝統的な小分子薬剤やモノクローナル抗体では対象とすることが難しいとされてきた「ドラッガブルでない」タンパク質に対しても、治療の可能性を開くことが期待されています。TPD の戦略には主に2つのアプローチがあります。

PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras)

小分子であり、病気を引き起こすタンパク質と細胞のプロテアソーム（タンパク質を分解する細胞内の機構）を結びつけることで、特定のタンパク質の分解を促進します。PROTAC は一端で標的タンパク質に結合し、もう一端でE3ユビキチンリガーゼ（タンパク質を分解のためにマークする酵素）に結合することで、標的タンパク質をユビキチン化し、プロテアソームによる分解を促します。

分子糊 (Molecular Glues)

これも小分子であり、自然に存在するタンパク質分解のプロセスを利用して、特定のタンパク質を分解のために標的化します。分子糊は、標的タンパク質とE3ユビキチンリガーゼまたは他の分解複合体の間の新しいまたは強化された相互作用を促進することで機能します。

標的タンパク質分解 (TPD) の利点は、従来の薬剤が効果を示さないタンパク質や、薬剤耐性を示すタンパク質に対しても、新しい治療オプションを提供する可能性があることです。さらに、タンパク質を完全に除去することで、病気の根本的な原因に対処することができるため、より効果的な治療が期待されます。

この技術はまだ発展途上であり、多くの PROTACs や分子糊が臨床試験の段階にありますが、標的タンパク質分解が提供する新しい治療パラダイムは、がんやその他の難治性疾患の治療に革命をもたらす可能性があります。

標的タンパク質分解 (TPD) の分野は、創薬と薬剤開発における重要な転換点にある

標的タンパク質分解 (TPD) の分野は、創薬と薬剤開発における重要な転換点であり、特定の病気の原因となるタンパク質を除去することによって病気に取り組む新しいアプローチを提供する。この戦略は、従来の低分子阻害剤やモノクローナル抗体では “治療不可能” とされてきたタンパク質に取り組む上で、特に有望である。

以下の化合物はこの研究の最前線にあり、それぞれが様々な癌や病気に関連する異なるタンパク質を標的としている。これらの化合物を開発バイオ企業とその標的について簡単に説明する。

Arvinas (アルビナス / ARVS)

アルビナスは、PROTAC®（PROteolysis TArgeting Chimeras）プラットフォームを用いた標的タンパク質分解治療薬の開発を開拓している臨床段階のバイオテクノロジー企業である。この革新的なアプローチは、疾患の原因となるタンパク質を分解する治療薬を創製することで、重篤な疾患を抱える患者の生活を改善することを目的としている。

アービナスは腫瘍学と神経科学に重点を置き、業界における重要なブレークスルーを推進し、ターゲットの広範なパイプラインを可能にしている。同社は複数の製品を開発中で、PROTAC®タンパク質分解剤が前臨床プラットフォームから臨床応用にどのように移行できるかを模索している。最近のニュースでは、同社のリーダーシップチームの任命や、ベプデゲストラント（ARV-471）の開発におけるファイザー社との共同開発などがあり、開発プログラムが活発かつ拡大していることを示している。

・Vepdegrestrant（ARV-471） : エストロゲン受容体（ER）を標的とし、ER+/HER2乳がんを治療する。経口バイオアベイラビリティにより、患者にとって便利な選択肢となる。

・Bavdegalutamide（ARV-110）： 転移性去勢抵抗性前立腺がん（mCRPC）の治療を目的としたアンドロゲン受容体（AR）分解薬で、経口バイオアベイラビリティを有する。

ARV-766：ARV-110と同様、経口生物学的利用可能なAR分解薬で、mCRPC治療薬として開発された。

Nurix Therapeutics (ヌリックス・セラピューティクス / NRIX)

Nurix Therapeutics は、標的タンパク質の分解と上昇に焦点を当て、タンパク質調節の分野をリードしている。Nurix社は、DELigaseプラットフォームを活用し、E3リガーゼの活性を利用して細胞内の特定のタンパク質を分解する医薬品のパイプラインを開発しており、疾患治療の新たな手段を提供している。

一方、標的タンパク質を増やすアプローチでは、リガーゼ阻害剤によってタンパク質の分解を阻止し、細胞内のレベルを上げる。この二重のアプローチにより、タンパク質のレベルを上下どちらにも調節することが可能となり、ユニークな治療戦略を提供する。最近の進展としては、新規のBTKおよびIKZF1/3分解剤であるNX-2127に感受性のあるBTK変異に関する研究をScience誌に発表したこと、再発または難治性のCLLおよびSLLの治療薬としてNX-5948が米国FDAのFast Track指定を受けたことなどが挙げられる。

・NX-2127：ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）、イカロス（IKZF1）、アイオロス（IKZF3）を標的とし、再発・難治性のB細胞性悪性腫瘍の治療薬。経口剤であるため、患者のコンプライアンスが向上する。

・NX-5948： R/R型B細胞悪性腫瘍に対するもう一つの経口バイオアベイラブルBTK分解薬であり、これらの疾患における重要な標的としてBTKに焦点が当てられている。

Dialectic Therapeutics

Dialectic Therapeutics は、がん細胞死を再プログラムすることに焦点を当て、がんを治療する革新的な治療法の創製に専念している。同社のリード候補であるDT2216は、新規の抗アポトーシス蛋白質標的分解（APTaD™）化合物であり、がん細胞に選択的にB細胞リンパ腫特大（BCL-XL）の分解を誘導し、細胞が自殺するか化学療法を受けやすくなるように刺激する。

DT2216は現在、液状がんおよび固形がんの単剤および併用療法として臨床段階にある。ダイアレクティック・セラピューティック社は、がん治療における高いアンメット・ニーズに対応する薬剤候補の開発に注力しており、無病生存期間の延長という希望を持てない患者を救う可能性を秘めている。

・DT-2216 T細胞リンパ腫を対象とした静注用Bcl-XL蛋白分解薬で、異なる投与経路におけるTPDアプローチの多様性を示す。

Foghorn Therapeutics (フォグホーン・セラピューティクス / FHTX)

フォグホーン・セラピューティクスは、クロマチン調節システムを標的とし、異常な遺伝子発現を修正することで重篤な疾患を治療する新しいクラスの医薬品を開拓している。この革新的なアプローチは、DNAの形状を変化させることに焦点を当て、疾患、特に癌やクロマチン制御システムの破綻に関連するその他の疾患に対処するものである。このシステムは、特定の遺伝子のオン・オフを管理することで、遺伝子発現に重要な役割を果たしている。

フォグホーンの精密治療薬候補は、遺伝子の活性化や不活性化の方法を変えることを目的とし、クロマチン制御システム内の疾患依存性をターゲットとしている。この戦略は、遺伝子発現制御の基本システムに関する独自の洞察を活用することで、がんやそれ以外の疾患に対する医薬品の次の波となる可能性を示している。

・FHD-609：滑膜肉腫を対象としたBRD9分解剤の静脈内投与。

C4 Therapeutics (C4 / CCCC)

C4セラピューティクスは、TORPEDO®プラットフォームにより標的タンパク質分解分野を推進し、新規癌治療薬の開発に注力している。C4セラピューティクスは、CFT7455、CFT1946、CFT8999 を含むいくつかの有望な候補化合物に取り組んでいることで知られている。

・CFT1946： CFT1946：経口剤で、BRAF V600E変異型BRAFキナーゼを標的としたがん治療薬。

・CFT8634：滑膜肉腫に対する経口バイオアベイラビリティBRD9分解薬で、FHD-609と類似しているが経口投与用にデザインされている。

Kymera Therapeutics (キメラ・セラピューティクス / KYMR)

キメラ・セラピューティクスは、標的タンパク質分解（TPD）分野の発展に注力し、新世代の医薬品を開発している。同社のアプローチは、疾患の根本的な要因を標的とすることで、重大な健康問題に対処することを目的としている。

キメラは、患者の標準治療を変革するためにデザインされたファースト・イン・クラスの治療薬のパイプラインに取り組んでいる。特に、STAT3分解薬の第1相臨床試験の中間結果を発表し、サノフィと共同でIRAK4分解薬KT-474（SAR444656）の第2相アトピー性皮膚炎臨床試験を開始した。

・KT-474 : 膿疱性汗腺炎（HS）およびアトピー性皮膚炎（AD）の治療薬としてIRAK4をターゲットとし、がん領域以外へのTPDの応用を強調している。

・KT-413 : MYD88変異B細胞リンパ腫に対するIRAK4、IKZF1、IKZF3分解剤の静注製剤。

・KT-333 : 末梢性T細胞リンパ腫（PTCL）に対するSTAT3分解剤の静注製剤で、免疫関連癌におけるSTAT3の役割を探索。

・KT-253 : MDM2を標的とし、r/rの高悪性度骨髄性悪性腫瘍および固形がんを対象として、静脈内投与する。

ツール

SD-36

SD-36という静脈注射(IV)で投与されるSTAT3タンパク質を分解するツール。STAT3は、がんを含む多くの疾患の進行に関与する重要なシグナル伝達タンパク質であり、その活性を抑制または分解することによって治療効果を期待できるターゲットです。

MD-224

MD-224は、静脈注射（IV）で投与されるMDM2（mouse double minute 2 homolog）タンパク質を分解するツールとして開発されている薬剤です。MDM2は、がん細胞の成長と生存に重要な役割を果たすタンパク質であり、特にp53タンパク質の機能を抑制することで知られています。p53は、細胞のDNA損傷応答において重要な役割を果たすタンパク質であり、その活性が抑制されるとがん細胞が成長しやすくなります。

MDM2を標的とすることにより、p53の活性を回復させ、がん細胞の成長を抑制または死滅させることが期待されます。このアプローチは、特にp53の機能がまだ健全ながんで有効である可能性があります。MD-224のようなMDM2分解剤は、がん治療における新たな戦略として注目されており、特定のがんタイプに対する有効な治療オプションを提供する可能性があります。

MD-224やその他のMDM2分解剤の開発は、がんの新たな治療法を模索する中で、タンパク質分解（Targeted Protein Degradation, TPD）技術の進歩によって可能となったものです。

これらの化合物の開発は、様々な疾患、特に癌の治療パラダイムに革命をもたらす TPD の可能性を強調するものである。病理学的タンパク質を直接分解するメカニズムを提供することで、TPD は耐性や特異性の欠如といった現在の治療法の限界を克服する可能性がある。これらの化合物が臨床試験を経て進歩するにつれ、その成功は精密医療の新時代への道を開くかもしれない。