うつ病（MDD）と治療抵抗性うつ病（TRD）は、臨床試験の設計・運用の難易度が極めて高い領域です。
プラセボ反応の上振れ、評価者間のドリフト、症候の不均質性──こうした “ノイズ” がフェーズ移行とともに増幅し、効果サイズは往々にして縮小します。
本記事では、成功（Auvelity／SPRAVATO）、未達・中止（ALTO-100／navacaprant／aticaprant）、進行中（MM120 ODT／GH001／COMP360／CYB003 ほか）を横断比較し、作用機序・試験デザイン・主要評価・投与形態・規制上の要請までを一枚で俯瞰できるよう整理しました。
ポイントは三つ。第一に、検出力の確保──短時間作動薬の施設内標準化や、6–8週主要評価など “効きを捉えやすい” 設計が奏功しやすいこと。第二に、実装性──経口・在宅投与やODTなど、現場運用コストを下げうる製剤設計の優位。
第三に、クラス妥当性──KOR拮抗の連続未達のように、クラス全体での一貫したシグナルが投資判断を左右します。
投資家・開発者にとって本比較表は、「どの仮説が、どの設計で、どの現場条件なら生きるのか」を見極めるための地図です。各行の「補足・学び」には、今後のフェーズ3設計や商業化見通しに直結する示唆を添えています。
まずは全体像を掴み、関心領域の詳細（エンドポイント、REMSの要否、セッション時間、GLP-1併用など）へと掘り下げてください。
| 企業 / 薬剤 | 作用機序 | 対象 / 試験段階・デザイン | 主要評価 | 用法・投与 | 安全性 / 規制上の特徴 | 補足・学び |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Axsome / Auvelity（DXM+BUP） | NMDA拮抗＋モノアミン調整 | MDD：第3相（GEMINI等）RDBPC｜AXS-05 vs BUP | 達成（6週MADRS有意） | 経口 固定配合 | 2022年FDA承認。めまい/悪心など。 | 経口×急速発現で実装性が高い。 |
| Fabre-Kramer / Exxua （gepirone ER） |
選択的 5-HT1A 受容体部分作動薬 | MDD：承認済み（過去のP3 RDBPCの統合エビデンス） | 承認（複数試験でMADRS/HAM-D改善を示唆） | 経口ER、1日1回。漸増投与推奨 | 2023年FDA承認。自殺リスクに関するクラス警告あり。REMS不要 | SSRI/SNRIと異なる機序。性機能副作用の軽減可能性が注目点 |
| AbbVie / Vraylar （cariprazine） |
D3/D2 受容体部分作動（5-HT1A部分作動／5-HT2A拮抗も） | MDD：補助療法としてP3 RDBPCを実施 → 承認済み（併用デザイン） | 達成（低用量1.5–3 mgでMADRS有意差） | 経口、1日1回。ADに併用 | 2022年にMDD補助療法適応をFDA追加。主な有害事象：アカシジア、錐体外路症状 等 | D3優位の部分作動で陰性症状・意欲面への寄与が議論。用量設定とアカシジア管理が鍵 |
| Gilgamesh / bretisilocin （GM-2505） |
短時間作動のセロトニン作動薬： 5-HT2A/2Cアゴニスト＋5-HT放出（2Bは部分作動/拮抗報告） |
MDD：第2a RDBPCで陽性シグナル（ASCP 2025）→ 後期段階へ移行計画 | 第2aで抑うつ症状の有意改善を報告（詳細は学会発表ベース） | 静注。1セッションで60–90分の短い精神作用（施設内標準化運用） | 治験薬（未承認）。2025/8にAbbVieが最大約$1.2Bで取得発表 | セッションが短く、施設滞在・人員負荷を低減しやすい設計。短時間型サイケデリクスの実装性を検証 |
| 失敗した Alto / ALTO-100 |
非サイケデリック小分子（バイオマーカー選択） | MDD：第2b RDBPC | 未達（主要評価非達） | 経口 | ― | 症候不均質・プラセボ反応対策の難しさ。 |
| 失敗した Neumora / navacaprant（NMRA-140） |
KOR拮抗 | MDD：第3相（KOASTAL-1） | 未達（2025/1公表） | 経口 | ― | KOR拮抗は他社も不振（下記）。 |
| J&J / aticaprant（KOR拮抗） | KOR拮抗 | MDD：第3相（VENTURA等） | 開発中止（2025/3） | 経口 | ― | 大規模化で効果縮小・プラセボ上振れの典型。 |
| Cybin / CYB003（デュタメチル化シロシビン） | 5-HT2A作動（経口、持続時間短縮設計） | MDD：第3相 Pivotalプログラム（PARADIGM）：APPROACH（2用量 vs PBO）、EMBRACE（3用量）、EXTEND（OL） | 進行準備中（Q4 2025に第2試験EMBRACE開始予定） | 経口、セッション時間短縮志向 | セッション短縮＝運用コスト低減を狙う。長期OLで再投与/維持も検証。 | セッション設計の効率化が市場導入のカギ。 |
| GH Research / GH001（メブフォテニン＝5-MeO-DMT吸入） | 5-HT1A/2A等（超短時間作動） | TRD：第2b RDBPC → 主要達成（7日主要、81例）＋OLE6か月 | 達成（超速効の寛解率・MADRS改善） | 吸入、単日（1日内1–3回セッション） | 治療セッションが極短。心理サポート最小化設計でも超速効シグナル。 | 超短時間＋施設内標準化でプラセボ影響を抑えやすい可能性。 |
| Compass / COMP360（合成シロシビン25mg） | 5-HT2A作動 | TRD：第3相 COMP005（Part A）主要達成（6週）／第3相 COMP006登録進行・26週主要 | COMP005 達成、COMP006 継続 | 単回25mg、施設投与＋サポート | 第1試験の有意差達成、Accelerated Filing検討。PTSDではOLで安全性良好。 | セッション設計標準化と6週主要で効果検出性を確保。 |
| J&J / SPRAVATO（エスケタミン） | NMDA拮抗（S-ケタミン） | TRD：第3相（TRANSFORM等）経口AD併用 → 2025年単剤適応追加 | 達成（28日MADRS有意） | 経鼻（施設投与、REMS） | 2019年承認、REMS管理。2025年単剤適応追加。 | 施設管理でばらつきを抑制、実臨床では運用要件が鍵。 |
| atai Life Sciences / PCN-101（R-ketamine） | NMDA受容体拮抗（グルタメート系調整） | TRD：第2相a RDBPC（単回IV）完了 → 皮下（SC）へのブリッジP1完了・次試験設計中 | P2a主要評価（24時間のMADRS変化）は未達。一方、複数時点で有効性シグナルを示唆 | 単回静注→皮下SC製剤へ最適化（IV→SCブリッジでPK/忍容性確認） | 概ね良好な忍容性を確認。規制指定は未公表 | 教訓：P2a未達を受け、外来実装性と反復投与設計を見据えた“皮下化”が差別化の鍵に。次試験で効果量・持続性の再現が焦点。 |
| MindMed / MM120 ODT（リセルガミド＝LSD製剤） | 5-HT2A作動（古典的サイケデリクス） | GAD：第3相 Voyage・Panorama進行中／MDD：第3相 EMERGE開始（RDBPC、ODT製剤） | 進行中（主要は6–12週のMADRS/GAD指標想定） | 口腔内崩壊錠（ODT）、単回投与中心 | GAD第2相で用量依存の有効性がJAMA掲載。心理療法併用なし設計でも効果維持。 | 標準化しやすいODTと施設外運用の実装性が差別化ポイント。 |
「COMP360（CMPS）」は2025/6のCOMP005で主要達成を公式発表、COMP006は26週主要で継続中。加速審査オプションも会社側が示唆。
「GH001（GHRS）」はTRD第2bで7日評価の主要達成（短期エンドポイント）。超短時間セッションでの一貫運用が特長。
「MM120 ODT（MNMD）」はGAD第3相2本＋MDD第3相1本のODT計画を公式発表。GAD第2相の有効性はJAMA掲載。
「CYB003（CYBN）」は第3相パッケージ構成とQ4 2025の次試験開始目標を会社が提示。セッション短縮・再投与設計が差別化要素。
未上場 Gilgamesh の「bretisilocin」は第2aポジティブ報告、その後に AbbVie に買収されています。