Sarepta Therapeutics の遺伝子治療「Elevidys」で起きた死亡例は、単一の “引き金（トリガー）” を特定できないことが少なくないです。ここでは「事実関係」、「なぜ特定が難しいか（医学・製造の両面）」、「投資家/実務者が見るべきシグナル」について解説します。
事実関係 : Sarepta と Zolgensma のケース
・Sarepta（ELEVIDYS：デュシェンヌ筋ジストロフィー）
2025年6月～7月に急性肝不全での死亡が報告され、FDAは安全性調査に着手。サレプタは一部出荷の自発的停止・医療現場への説明を行っています（米国外の1例は、担当医の判断として “治療と無関係” の所見も併記）。“何が直接の引き金か” は調査継続中で、最終結論は未確定です。
・Zolgensma（SMA向けAAV遺伝子治療、ノバルティス）
2022年にロシア/カザフスタンで2例の急性肝不全による死亡が確認され、投与5–6週後かつステロイド漸減のタイミングで発症、と報じられました。Human Gene Therapy 誌の短報や主要メディアがこれを伝えています。
この「Zolgensma」の2例では、背景感染（例：インフルエンザ）や偶然のクラスター、あるいは製造要因など、再現しない・断定困難な要因が絡んでいた可能性もあるんではないか？という憶測もあります。
なぜ “トリガー特定” が難しいのか？
AAV遺伝子治療の重篤肝障害は“多因子的”です。いくつか代表的なメカニズムと、評価が難しい理由を挙げます。
1. 免疫反応 / 炎症の暴走
AAVカプシドやトランスジーン産物に対する獲得免疫／自然免疫が肝障害を誘発。高用量・既存抗体・炎症状態（背景感染で上振れ）などでリスクが跳ね上がることがあります。ステロイドの漸減期に再燃しうるのは Zolgensma の2例でも示唆されました。
2. 患者背景のヘテロ性
体重・年齢・基礎肝機能・併用薬（例：免疫抑制や補体系に影響する薬）・感染症の流行期など、時空間で揺れる共変量が多数。症例数が少ない希少疾患では、統計的因果推論が成立しにくいのが現実です。
3. 製造（CMC）に起因しうる差
ベクター品質（空粒子比、残留不純物、力価）やロット差、スケールアップ移行時の工程差が、臨床安全域の “幅” を狭めることがあります。
実務ではロット追跡と化学的特性値の相関解析を行いますが、当該ロットが特定地域に偏在して投与された場合、地理的クラスターに “見える” こともあり得ます（ただし外部情報だけで断定はできません）。
一般論としてのAAV毒性レビューでも製造品質の影響は繰り返し指摘されています。
4. 剖検・組織学的情報の限界
肝不全は最終共通路で、直接原因が免疫起点か、ウイルス（背景感染）か、薬剤性かを単独の病理所見で決め切れないことも。
時間経過（投与→ステロイド漸減→イベント）との整合性や他臓器所見を総合し、最終的に “関連不明～関連あり” の幅を伴う判定になります。
「背景感染」vs「製造」の見立て方（実務のフレーム）
確定の一言は出にくい――その前提で、現場では下のように切り分けていきます。
– 時系列の整合性：投与からイベントまでのラグ、ステロイド漸減や免疫抑制変更のタイミング。Zolgensmaの事例では5–6週＋漸減期が焦点になりました。
– 疫学的手がかり：同時期・同地域の感染流行や医療体制の差。複数例が同じ週に集中するなら、季節性ウイルスや医療行為の共通因子を疑います。
– ロット/サイト解析：ベクターロット・製造所・保管／解凍手順・希釈手順が共通か。特定ロット偏在があれば、CMC監査・力価再測定・不純物プロファイルの洗い直しへ。
– 免疫・ウイルス検査：AAV中和抗体やサイトカインプロファイル、肝炎ウイルス／呼吸器ウイルスのPCRなどで補強。
– 再発性の検証：プロトコール（前投薬・漸減速度）や用量を見直して再開し、再発が抑えられるかを確認（Rocket の例のように、免疫抑制レジメンや用量変更で再開が許可されることもあります）。
Sarepta で押さえるべきポイント
規制対応の“粒度”：FDAの公式発表・査察項目（REMSやラベリング改訂、集団の限定）、会社側の緊急安全性情報（DHCPレター）の有無。
出荷/投与の扱い：全面停止か対象限定か（非歩行・高リスク群）、ロット特定の有無。
プロトコール修正：前投薬（ステロイド等）や漸減スケジュール、用量の調整案。
ベネフィットの再評価：機能指標の改善（DMD）」と重篤肝障害のリスクのリスク・ベネフィット再勘案。
Zolgensma の地理的クラスターや漸減期のタイミングは、再発防止策（モニタリング強化・漸減延長）を設計する上で示唆的です。
まとめ
“何がトリガーか” は一刀両断できないのが実情。患者要因×免疫（＋背景感染）×製造品質×運用（前投薬・漸減・用量）が絡みます。
Zolgensma の2例（ロシア/カザフスタン）は漸減期の肝不全が示唆され、地理的同時期発生が “背景感染や偶然の重なり” という仮説を生みましたが、製造・ロット差の可能性も理論上は排除できません。断定には追加データが必須です。
Sarepta のケースも調査中で、FDA/企業の続報（出荷再開条件、プロトコール改訂、ラベリング）を追うことが大切です。